2021年10月16日，綜合性國際學術期刊PNAS《美國國家科學院院刊》在線發表了2003网站太阳集团、化學生物傳感與計量學國家重點實驗室覃宏濤教授團隊領銜完成的研究論文“A pair of dopamine neurons mediate chronic stress signal to induce learning deficit inDrosophila melanogaster”（一對多巴胺神經元介導慢性應激信号誘導黑腹果蠅的學習障礙）。該論文首次報道了慢性應激誘導的學習障礙（chronic stress-induced learning deficit，CSLD）與黑腹果蠅的抑郁樣狀态有關，并初步揭示多巴胺神經系統調控CSLD易感性的神經環路機制。本論文是多個單位共同合作的成果，參與單位包括2003网站太阳集团、昆明醫科大學、霍華德休斯醫學研究所珍妮莉娅法姆研究園區、中科院生物物理研究所、中科院大學等。2003网站太阳集团為第一通訊單位，2003网站太阳集团生物醫學工程專業研究生賈佳、楊珺斐和賀磊為同等貢獻第一作者，覃宏濤和陳鵬為共同通訊作者。該研究受到國家自然科學基金、湖南省自然科學基金、雲南省自然科學基金等多個項目的資助，還得到了多位國内外同行的支持和幫助。

應激（stress，俗稱壓力）對認知功能有着顯著而複雜的影響。一般來說，适度的應激可以促進認知功能，而長期或過度的應激暴露往往會損害學習和記憶功能。由于慢性應激誘導的學習和記憶障礙與包括抑郁症、精神分裂症和阿爾茨海默病在内的多種重大神經系統疾病密切相關，全面闡明其神經機制對于研發特效藥物和治療策略至關重要。基于哺乳動物模型的大量研究表明慢性應激對學習和記憶的作用受到許多内部和外部因素的影響，涉及到多腦區、多基因、以及未被闡明的複雜機制。

本工作的研究團隊首先發現慢性應激同樣能夠誘導經典模式動物黑腹果蠅（Drosophila melanogaster）的嗅覺學習和記憶障礙。有意思的是，除了認知功能障礙以外，經過四天慢性應激處理的果蠅還表現出了求偶積極性降低（courtship assay）、快感缺失（stop-for-sweet assay）、易于絕望（forced swimming test）等抑郁樣行為表現，暗示着慢性應激能夠誘導果蠅進入一種抑郁樣狀态。

本工作聚焦于慢性應激誘導學習障礙（CSLD）的表型，通過藥物飼喂、遺傳操縱和溫度遺傳學等手段對酪氨酸羟化酶（多巴胺合成的限速酶）、D1型多巴胺受體和多巴胺神經元活性分别進行雙向調控，結果一緻表明應激處理誘導的過度多巴胺能活性會增加果蠅對CSLD的易感性。随後，通過對投射到蘑菇體（Mushroom body, MB,果蠅嗅覺學習記憶中樞）的多巴胺神經元進行篩選，作者發現了大腦中的一對多巴胺神經元（PPL1-γ1pedc）是介導應激信号誘發CSLD的關鍵，過度活躍的PPL1-γ1pedc能促進CSLD的發展。與此相一緻的是，與PPL1-γ1pedc形成直接突觸連接的下遊神經元（蘑菇體輸出神經元MBON-γ1pedc>α/β）同樣具有調控CSLD易感性的重要作用。最後，慢性應激處理還會導緻蘑菇體神經網絡中的嗅覺學習相關神經元的神經活性失常。多巴胺能活性對這種慢性應激誘導的适應不良也同樣是必需的。結合起來，這些結果說明慢性應激信号經過一對多巴胺神經元PPL1-γ1pedc的介導傳入蘑菇體，驅動蘑菇體神經網絡的适應不良從而引起CSLD。

總之，本研究創立了一個研究慢性應激誘導學習和記憶障礙的果蠅模型，進一步證實果蠅慢性應激範式是有效的抑郁樣動物模型。對CSLD的病因學研究表明多巴胺能系統對CSLD易感性具有進化上保守的重要調控作用。鑒于果蠅模型擁有豐富的分子遺傳學工具，并且其腦連接組已基本完成，對CSLD的深入研究有望最終闡明慢性應激損害學習記憶環路的神經分子機制，為應激相關認知障礙的治療提供重要線索和依據。

論文鍊接：https://www.pnas.org/content/118/42/e2023674118

                                                                                              通訊員：張夢雨 劉雪晴