認知障礙是抑郁症的核心症狀之一，盡管經過多年的深入研究，其确切病因和病理生理學仍然難以捉摸。慢性應激（長期壓力）是抑郁症的重要誘因。慢性應激可以誘導黑腹果蠅進入抑郁樣狀态，表現出包括學習障礙在内的一系列抑郁樣行為表現。前期研究已經證實果蠅慢性應激範式是有效的抑郁樣動物模型，可以用來開展相關神經和分子機制的研究。

2023年12月11日，綜合性國際學術期刊PNAS在線發表了以TheDrosophilaNPY-like system protects against chronic stress–induced learning deficit by preventing the disruption of autophagic flux為題的研究型文章。本論文是多個單位共同合作的成果，參與單位包括2003网站太阳集团、昆明醫科大學和湖南師範大學等。2003网站太阳集团為第一通訊單位，2003网站太阳集团博士生陳天麗為第一作者，2003网站太阳集团、化學生物傳感與計量學國家重點實驗室覃宏濤教授和王奕蓉副教授為共同通訊作者。研究工作得到了國家科學技術部、國家自然科學基金委和湖南省自然科學基金委的資助。本論文報道了細胞自噬的異常與慢性應激誘導學習障礙（Chronic stress-induced learning deficit，CSLD）有關，并證明果蠅神經肽Y樣系統通過維持正常自噬流來保護學習能力免受慢性應激的損害。

本研究結合使用轉錄組學、分子生物學、遺傳學、藥理學和行為學等手段探究CSLD發病的分子和神經機制。論文首先通過時間序列轉錄組分析慢性應激處理過程中的基因表達變化，發現慢性應激會改變細胞自噬-溶酶體通路相關基因的表達。随後的一系列實驗結果表明慢性應激會誘導自噬流的阻斷，而慢性自噬流阻斷促進了CSLD的發生發展。這一發現在一個無脊椎動物模型裡面首次證明了細胞自噬後期階段的阻斷是抑郁相關認知障礙的病因。其次，本研究通過無偏見的突變體篩選發現神經肽F（NPF）（果蠅神經肽Y的同源物）能夠維持正常細胞自噬流，促進對CSLD的抗性。操縱NPF神經元的實驗結果證實了NPF的重要作用。此外，本研究還發現NPF能系統是通過抑制應激誘導的多巴胺能活性來維持細胞自噬流，促進CSLD抗性的。這為抑郁症相關認知障礙的病因學提供了一種新的潛在機制性見解。

總之，本論文的研究揭示了如圖1所示的模型，慢性應激引發過度的多巴胺能活性導緻細胞自噬流阻斷，而持續的細胞自噬流阻斷進而引起學習障礙。另一方面，NPF能系統通過抑制多巴胺能神經活性維持果蠅大腦正常的細胞自噬流，從而促進對CSLD的抗性。這些發現凸顯了黑腹果蠅作為疾病模型的潛力，可用于進一步闡明抑郁症相關症狀的分子和神經機制，并探索以自噬-溶酶體通路為靶點的治療潛力。

                           圖1·.調控慢性應激誘導學習障礙的神經環路和分子機制的工作模型圖。

論文鍊接：https://doi.org/10.1073/pnas.2307632120