細胞膜張力由細胞黏附、骨架重排和細胞形變能力等多種作用共同決定，反映了細胞的力響應和力傳遞性能，是表征腫瘤細胞運動和轉移能力的一個重要物理學參數(1-3)。膀胱癌發病于膀胱上皮，其肌層浸潤和轉移能力較強，并且長期受到肌肉收縮、流體沖擊等生物力學作用，因此從細胞力學角度揭示膀胱癌轉移特性具有重要意義(4)，但是至今調控其細胞力學的分子機制尚未明确(5, 6)。2022年4月11日，2003网站太阳集团分子科學與生物醫學實驗室（MBL）的葉茂/譚蔚泓教授團隊在《美國科學院院刊》（PNAS）雜志發表題為“Elucidation of CKAP4-remodeled cell mechanics in driving metastasis of bladder cancer through aptamer-based target discovery”的文章。該研究基于課題組在核酸适體研究領域的優勢，利用特異性靶向膀胱癌細胞的核酸适體spl3c作為分子工具，發現在膀胱癌細胞中特異性高表達蛋白-CKAP4，明确其作為細胞膜張力調控關鍵因子，能重塑細胞膜中心-邊緣的張力梯度，促進膀胱癌細胞的遷移。同時，還能“搭乘”外泌體實現細胞間的力學信号傳遞，從而加劇膀胱癌在體内的轉移。
在該項研究中，研究人員以人膀胱癌細胞為正篩細胞，以人輸尿管上皮永生化細胞為負篩細胞，基于cell-SELEX篩選技術，獲得了一條能特異性靶向人膀胱癌細胞的核酸适體-spl3c，并通過pull-down實驗和質譜分析，鑒定其結合的靶标蛋白為CKAP4。
圖1. 膀胱癌特異性核酸适體的篩選及靶标鑒定。A，流式細胞術監測篩選進程；B，核酸适體spl3的選取；C，核酸适體的細胞靶向性；D，核酸适體結合蛋白的凝膠電泳；E，核酸适體靶标CKAP4的鑒定；F，核酸适體與CKAP4結合的計算機模拟。
研究人員通過對數據庫分析發現CKAP4在膀胱癌中顯著高表達，并與膀胱癌的轉移和不良預後顯著相關。為進一步證實該作用，研究者通過原子力顯微鏡測定了細胞膜張力，發現CKAP4重塑了膀胱癌細胞膜表面中心-外圍膜張力梯度，導緻細胞的遷移能力增強，并在小鼠轉移模型中促進膀胱癌細胞向肝和肺部的轉移。有趣的是，CKAP4這一細胞力學調控因子還能夠在外泌體中表達，并經外泌體途徑實現細胞間力學信号的傳遞，從而進一步加劇膀胱癌的體内轉移。
圖2. CKAP4在膀胱癌中的作用。A，CKAP4在泛癌中的突變特征；B，CKAP4在膀胱癌中的表達情況；C，CKAP4表達對生存期的作用；D，CKAP4表達對細胞膜張力的作用；E，CKAP4表達對細胞運動的作用。
圖3.外泌體CKAP4促進膀胱癌的體内轉移。A，外泌體CKAP4對細胞遷移的作用；B，實驗分組情況；C，外泌體CKAP4促進膀胱癌肝轉移；D，外泌體CKAP4促進膀胱癌肝轉移的統計分析。
綜上所述，這項研究利用核酸适體作為分子工具，發現了細胞膜張力調控關鍵因子-CKAP4，明确了其不僅能重塑細胞膜表面張力，而且還能經外泌體實現細胞間力學信号的傳遞，從而增強膀胱癌細胞的遷移能力，促進其體内的轉移。該項研究利用多學科交叉優勢，開拓了膀胱癌力學研究的新方向，為膀胱癌的防治提供了新思路。
2003网站太阳集团分子科學與生物醫學實驗室（MBL）的葉茂和譚蔚泓教授為該論文的通訊作者，孫星為第一作者。謝琳、邱思源和荔輝為共同第一作者。
2003网站太阳集团葉茂/譚蔚泓教授團隊實驗室長期招收對腫瘤生物學和化學生物學研究方向感興趣的研究生（推免生）以及博士後。歡迎聯系：goldleaf@hnu.edu.cn （葉茂）或 tan@hnu.edu.cn (譚蔚泓)。
參考文獻
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2. S. Massou et al., Cell stretching is amplified by active actin remodelling to deform and recruit proteins in mechanosensitive structures. Nat. Cell Biol. 22, 1011-1023 (2020).
3. Andrew R. Houk et al., Membrane Tension Maintains Cell Polarity by Confining Signals to the Leading Edge during Neutrophil Migration. Cell 148, 175-188 (2012).
4. J. M. Jaslove, C. M. Nelson, Smooth muscle: a stiff sculptor of epithelial shapes. Philos. Trans. R. Soc. Lond., Ser. B: Biol. Sci. 373, 1-12 (2018).
5. B. S. Adami et al., Morphological and mechanical changes induced by quercetin in human T24 bladder cancer cells. Micron 151, 103152 (2021).
6. M. Lekka, J. Pabijan, B. Orzechowska, Morphological and mechanical stability of bladder cancer cells in response to substrate rigidity. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 1863, 1006-1014 (2019).
