食管癌（esophageal cancer）是發生于食管上皮組織的惡性腫瘤，其發病率在全球惡性腫瘤中排第7位，死亡率排第6位。食管腺癌(esophageal adenocarcinoma, EAC)和食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)是食管癌的兩種主要亞型。中國是食管癌高發國家，發病率約占全球新發病例的70%，其中90%都是食管鱗狀細胞癌。盡管過去十年中，食管癌的診斷和治療有所改善，但迄今為止，食管癌的靶向治療仍然較少，5年生存率仍然很低，約為15-25%。因此，迫切需要闡明食管癌的發病機制，并開發新的診斷和治療策略。
近期，2003网站太阳集团葉茂/譚蔚泓教授團隊在利用抗支原體的核酸适體用于治療食管鱗狀細胞癌上取得進展，成果以研究論文Nucleic acid aptamer controls mycoplasma infection for inhibiting the malignancy of esophageal squamous cell carcinoma發表于Molecular Therapy。文章首次開發出了能中和豬鼻支原體感染的核酸适體。利用核酸适體的獨特空間結構阻斷豬鼻支原體與食管鱗狀細胞癌細胞的結合，可以在體外和體内逆轉豬鼻支原體所引起的食管鱗狀細胞癌的惡性表型。研究結果有望開發成診斷和治療豬鼻支原體感染的新型分子工具以及靶向豬鼻支原體的抗腫瘤First-in-Class藥物。
微生物感染是人類腫瘤發生和發展的危險因素之一[1]。支原體是一種無細胞壁的最小原核生物，可寄生在人體中，引起長期感染和炎症。先前的研究表明，支原體感染存在于多種人類腫瘤中[2]。其中，豬鼻支原體（Mycoplasma hyorhinis）在腫瘤組織中最常見，可誘導前列腺細胞惡性轉化[3]，促進胃癌、肝癌侵襲轉移[4]、誘導腫瘤幹性[5]，導緻抗腫瘤藥物多藥耐藥[6]。已有報道明确食管癌中存在豬鼻支原體感染[2]，但是其在食管癌中的功能作用尚不清楚。研究團隊首先通過PCR證實食管癌組織中存在豬鼻支原體的感染。利用構建的豬鼻支原體感染的細胞模型，證明豬鼻支原體感染可在體外增強食管鱗狀細胞癌細胞的遷移和侵襲能力，促進食管鱗狀細胞癌細胞在小鼠體内的肺轉移（圖1）。
圖1.豬鼻支原體感染促進食管鱗狀細胞癌惡性表型
鑒于豬鼻支原體具有促進食管鱗狀細胞癌惡性表型的功能，研究團隊采用基于細胞的指數富集的配體系統進化技術（Cell-SELEX），篩選出了特異性靶向被感染的食管鱗狀細胞癌細胞的核酸适體（圖2）。該核酸适體經序列優化和修飾，能夠在體外和體内高特異性與豬鼻支原體結合，并具有納摩爾級别的高親和力，表明該核酸适體可開發成新型分子工具用于豬鼻支原體的體内外成像和跟蹤。
圖2.篩選并鑒定靶向豬鼻支原體感染細胞的核酸适體
進一步研究發現該核酸适體通過與豬鼻支原體特異性蛋白p37結合，利用其空間結構的位阻效應，幹擾p37蛋白與食管鱗狀細胞癌細胞表面的TLR4蛋白相互作用，從而中和豬鼻支原體對食管鱗狀細胞癌細胞的感染，抑制豬鼻支原體感染誘導的食管鱗狀細胞癌細胞的體外遷移和侵襲以及體内的轉移（圖3）。這是首次使用核酸适體中和支原體感染的報告。更重要的是，該工作為利用核酸适體有效控制支原體感染性疾病打開了大門。
圖3.核酸适體通過靶向豬鼻支原體抑制食管鱗狀細胞癌細胞的惡性表型
葉茂和譚蔚泓教授為本文的通訊作者。文章第一作者為2003网站太阳集团博士生張毅彬。
原文鍊接：
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1525001622001022
參考文獻
1. Kawasaki, M., et al.,Oral infectious bacteria in dental plaque and saliva as risk factors in patients with esophageal cancer.Cancer, 2021.127(4): p. 512-519.
2. Huang, S., et al.,Mycoplasma infections and different human carcinomas.World J Gastroenterol, 2001.7(2): p. 266-9.
3. Namiki, K., et al.,Persistent exposure to Mycoplasma induces malignant transformation of human prostate cells.PLoS One, 2009.4(9): p. e6872.
4. Duan, H., et al.,Mycoplasma hyorhinis infection promotes NF-κB-dependent migration of gastric cancer cells.Cancer Res, 2014.74(20): p. 5782-94.
5. Mariotti, E., et al.,The percentage of CD133+ cells in human colorectal cancer cell lines is influenced by Mycoplasma hyorhinis infection.BMC Cancer, 2010.10: p. 120.
6. Geller, L.T., et al.,Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine.Science, 2017.357(6356): p. 1156-1160.
