2022年1月7日，2003网站太阳集团葉茂教授團隊在國際腫瘤學知名期刊Oncogene（IF=9.867）在線發表題為“Deubiquitylase USP12 induces pro-survival autophagy and bortezomib resistance of multiple myeloma by stabilizing HMGB1”的原創性論著。該研究首次闡明USP12在MM細胞中與HMGB1（high mobility group box-1）相互作用，通過去泛素化并穩定HMGB1誘導MM細胞發生自噬，促進MM細胞增殖與耐藥的功能與分子機制。該論文由2003网站太阳集团葉茂教授團隊與中南大學劉靜教授團隊合作完成，2003网站太阳集团為第一通訊單位，葉茂教授為第一通訊作者，2003网站太阳集团博士後荔輝與Mridul Roy為該論文共同第一作者。該研究受到科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金、湖南省自然科學基金等項目的資助。

多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）系骨髓漿細胞源性惡性腫瘤，其發病率在血液腫瘤中排第二，死亡率占所有血液系統惡性腫瘤的19%[1]。MM發病率随着人口老齡化加劇正日益增多[2]。化療仍是MM目前主要治療策略之一，但随着化療次數增多，患者耐藥率越來越高，耐藥已成為MM臨床治療中面臨的主要瓶頸[3-4]。自噬與MM耐藥關系密切，MM細胞可以借助自噬逃避藥物的毒性作用，導緻耐藥的發生和促進腫瘤發展[5]。因此，深入研究MM發病及耐藥機制，尋找基于病因學的潛在分子靶點，對MM診療具有重要意義。

在本研究中，研究團隊首次報道USP12蛋白水平在MM患者樣本中的明顯增高，并通過體内外系列實驗證明USP12促進MM細胞增殖與腫瘤生長，增加MM細胞自噬水平。進一步機制研究表明USP12與HMGB1的相互作用，依賴其去泛素化酶活性直接逆轉HMGB1蛋白泛素化過程并穩定HMGB1，進而促進MM細胞自噬與增殖。此外，研究團隊發現USP12/HMGB1及相關的基礎自噬活性在硼替左米（Bortezomib，BTZ）耐藥的MM細胞株中升高。敲低USP12，伴随HMGB1表達減少，能顯著抑制自噬、增加耐藥細胞對BTZ的敏感性。這一系列原創性研究成果将有助于明确USP12在MM細胞中的功能，揭示MM細胞内HMGB1的去泛素化過程，拓寬對MM自噬與耐藥機制的認識，為防治MM提供新的靶标和切入點。

原文鍊接：DOI: 10.1038/s41388-021-02167-9

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34997217/

參考文獻

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