RNA生物學是近年來在癌症研究領域備受關注亦是發展迅速的一個研究方向。在真核細胞中，RNA既可以“赤裸”的存在，也可以“穿着”蛋白質的外衣。與RNA結合的蛋白質被稱為RNA結合蛋白（RBP）。RBP被證實具有強大的基因表達調節能力；在RNA的合成、選擇性剪接、修飾、轉運、定位和翻譯等生命過程都起着關鍵的作用。因此，聚焦于RBP的研究（比如哪些RBP與哪些特定的RNA發生結合進而影響其功能，尤其是與癌症相關的RBP如何調控緻癌基因和抑癌基因的轉錄本活性等），對我們進一步了解癌症發生發展的機制和尋求新的治癌靶點有很大的幫助。

近日，2003网站太阳集团張定校教授受Cellular and Molecular Life Sciences雜志邀請，對RBM38（一種研究較多的RBP）在癌症中的作用及其機制進行了詳細地介紹(圖1A)。大多數研究表明RBM38在乳腺癌，肝癌，結直腸癌，腎癌，胃癌和其他癌症中均發揮了抑癌基因的作用。RBM38可以靶向mRNA 3'-UTR中富含AU/U或CU的元件（ARE）并與之結合，最終通過三種方式來調節細胞行為。一方面，RBM38可通過調節mRNA的穩定性來上調基因的表達（比如p53家族相關基因p21/p73，核受體ER/PR，抑癌基因PTEN和腫瘤轉移抑制基因ZO-1/ STARD13等）；一方面，RBM38可通過結合并降低mRNA的穩定性來抑制緻癌基因的表達（比如MYC和MDM2）；另一方面，RBM38還可抑制p53和缺氧誘導因子HIF1α的蛋白質翻譯。有趣的是，我們還發現RBM38不僅受p53基因家族的轉錄調控，反過來也會通過不同的分子方式來影響p53家族各成員的表達，兩者之間存在着複雜的負反饋調控網絡（圖1B）。雖然大部分的RBP都是在轉錄本RNA水平調控基因的表達，但轉錄後的調控（即翻譯後修飾）也是影響蛋白質功能的主因之一。磷酸化是最普遍的一種蛋白質修飾。特别注意的是，RBM38 S195位點的磷酸化修飾會“反向性”地改變其生物活性（野生型RBM38抑制p53的翻譯，而S195磷酸化的RBM38則會促進p53的翻譯）。最後，由于RBM38的抑癌作用以及其與p53的緊密關系，RBM38已經成為了一個新的治癌的靶點（比如通過表觀遺傳學途徑上調RBM38的表達，或是抑制其活性從而促進抑癌基因p53的表達等）。

圖1. RBM38在癌症中的作用機理。(A)發表的文章截圖。(B) RBM38與p53家族成員之間的複雜調節網絡。(C) RBM38與治療抵抗的惡性前列腺癌有關：其高表達會大幅度地抑制癌症RNA的剪切。

張教授團隊聚焦該基因的起因源自于其課題組前期的研究發現（Nat Commun 2020,http:/info/1095/3522.htm）。RBM38是一個剪接因子，但目前對于它調控RNA剪接功能的報道很少。我們課題組發現RBM38可能在前列腺癌（PCa）中起剪接抑制因子的作用：其表達水平的高低與癌症樣本中RNA異常剪接的數量成反比（圖1C）。我們正在進一步研究該基因在惡性前列腺癌進展（包括藥物治療抗性與癌症轉移）中的作用。我們将運用一系列細胞水平的體外實驗，并結合動物水平的體内實驗來檢驗RBM38是否在前列腺癌中也發揮了抑癌基因的作用；再利用RNA-seq和RIP-seq等手段鑒定RBM38的全基因組靶向底物；進一步地揭示RBM38調控PCa特異性RNA剪接異常的分子機制，為目前無藥可愈的惡性前列腺癌治療開辟新途徑。

該文章的共同第一作者為鄒城（博士後）和萬瑩（研二），張定校教授為本文的通訊作者。在該文的修回過程中得到了2003网站太阳集团史俊峰教授，梅楊教授和鄭金海副教授的大力支持，在此表示感謝！

原文鍊接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-020-03593-w