在 SCI 一區知名免疫學期刊 Cellular & Molecular Immunology 最新online的網站上刊發了2003网站太阳集团、醫學病毒學湖南省重點實驗室、化學生物傳感與計量學國家重點實驗室朱海珍教授課題組聯合湖南省腫瘤醫院、吉林大學第一醫院、中南大學公共衛生學院、中科院上海生物化學與細胞生物學研究所多中心合作發表的題為 “The innate immune effector ISG12a promotes cancer immunity by suppressing the canonical Wnt/β-catenin signaling pathway” 的研究性論文 [1]，該論文的第一作者為2003网站太阳集团博士研究生鄧日林，通訊作者為朱海珍教授。該研究以先天免疫效應分子 ISG12a 為核心，重點闡述了其在腫瘤細胞中通過維持經典 Wnt/β-catenin 信号通路中的降解複合物支架蛋白 Axin 的穩定，促進腫瘤細胞免疫檢查點 PD-L1 的新發轉錄因子 β-catenin 的泛素化降解，抑制經典 Wnt/β-catenin 信号通路，并進一步阻斷 PD-1/PD-L1 信号軸，進而促進 NK 細胞介導抗腫瘤免疫的重要機理。通過染色質免疫共沉澱、雙熒光素酶報告基因和流式細胞術等實驗方法，發現并證明了 β-catenin 是 PD-L1 的轉錄因子，揭示了經典癌症信号通路 Wnt/β-catenin 負調控腫瘤免疫的新機制。ISG12a 通過促進 β-catenin 的降解，實現其對 PD-L1 基因的轉錄抑制，最終下調了腫瘤細胞表面 PD-L1 的蛋白水平，發揮促進腫瘤免疫功能。此外，該研究還發現了 ISG12a 在腫瘤細胞增殖、遷移、轉移和癌細胞幹性以及EMT轉化中的重要作用，将其命名為一種新的抑癌基因，揭示了其與腫瘤的臨床預後和惡性轉化之間的重要聯系。

圖1. 論文首頁

圖2. ISG12a為核心的先天免疫、Wnt/β-catenin信号通路和腫瘤免疫在癌症中的作用機制

朱海珍教授團隊長期專注于感染免疫和腫瘤免疫，對幹擾素刺激基因 12a (Interferon stimulated-gene 12a, ISG12a) 展開了多方面研究，相繼在國際期刊 VIROLOGY (2014) [2] 和 Journal of Virology (2016) [3] 上發表了關于 ISG12a 促進先天免疫應答的成果。幹擾素是治療惡性腫瘤的重要藥物，其主要通過激活 JAK-STAT 信号通路，誘導幹擾素刺激基因 ISGs 的表達發揮抗腫瘤作用。研究證明，幹擾素信号通路的活化是癌症放療、化療和免疫治療的基礎。目前，雖然少數 ISGs 被發現具有抗腫瘤作用，但是大多數 ISGs 的作用及其機制仍不明确。此外，雖然以 PD-1/PD-L1 抑制劑為代表的腫瘤免疫藥物給癌症患者帶來了福音和新希望，使腫瘤免疫治療風靡全球，但是腫瘤的異質性導緻大多數患者無法從中受益。最近，先天免疫在腫瘤免疫治療中的作用逐漸被發現和關注，使腫瘤免疫治療的效果有望得到進一步提升。朱海珍教授團隊發表的研究成果從全新的角度闡述了先天免疫效應蛋白抗腫瘤的機理，是一項突破性的研究，不僅肯定了幹擾素和先天免疫在臨床腫瘤治療中的重要作用，而且将為提高腫瘤免疫的治療效果提供新思路和新方法。

Reference

[1] Deng, R. et al. Innate immune effector ISG12a promotes cancer immunity through suppressing canonical Wnt/β-catenin signaling pathway. Cell Mol Immunol. 2020 Sep 22. doi: 10.1038/s41423-020-00549-9.

[2] Liu, N. et al. ISG12a mediates cell response to Newcastle disease viral infection. VIROLOGY 2014; 462: 283-294.

[3] Xue, B. et al. ISG12a Restricts Hepatitis C Virus Infection through the Ubiquitination-Dependent Degradation Pathway. J Virol. 2016; 90:6832-6845.