腫瘤微環境中腫瘤和非腫瘤成分的定位、豐度和活性差異在時間和空間上引起腫瘤微環境的異質性，對治療反應和臨床預後産生顯著影響。腫瘤微環境包括密集的細胞外基質、不規則的血管系統和高間質壓等因素，嚴重降低了藥物的生物利用度，并導緻藥物在腫瘤組織中的不均勻分布。腫瘤内部存在缺氧、酸性梯度等異質性病理信号，導緻腫瘤細胞表型轉換，從而削弱藥物的抗腫瘤效果。腫瘤微環境的異質性加劇了腫瘤細胞群體的遺傳和表型變異，進一步加劇了藥物耐受性和腫瘤轉移。因此，調控腫瘤微環境的異質性可以改善藥物在腫瘤内的分布，增加腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的敏感性。在調控腫瘤微環境異質性方面，準确識别不同類型的分子或細胞、克服生理病理屏障實現異質性定向調控是當前腫瘤治療的關鍵挑戰之一。

2003网站太阳集团徐翔晖/李亞超團隊發展了基于大分子藥物-小分子藥物的生物響應型多肽藥物制劑，實現了對生物活性分子的定點控釋和腫瘤微環境異質性的定向調控，從而顯著增強了藥物治療效果。該研究利用核酸适體靶向調控血小闆衍生生長因子，成功降低了外基質密度和腫瘤組織間質壓力，優化了藥物在腫瘤内的分布并增強了藥物的治療效果。同時，還通過活性分子的調控降低了腫瘤微環境中的乏氧異質性，下調了低氧誘導因子和P-糖蛋白的表達，從而增強了藥物的敏感性并逆轉了腫瘤細胞的耐藥性。這種前藥納米系統不僅解決了藥物過早釋放的問題，還成功克服了複雜的腫瘤生理病理障礙，包括優化藥物的血液循環、增強腫瘤的多重靶向作用、實現微環境定點釋放遞送、深入滲透腫瘤組織以及實現亞細胞水平的特異性藥物控釋等特點。這項研究在分子細胞生物學水平及動物實驗中驗證了調控腫瘤微環境異質性和增強腫瘤治療效果的藥效機制。近期，該工作以“Bio-Responsive Macromolecular Drug and Small-Molecular Drug Conjugates: Nanoparticulate Prodrugs for Tumor Microenvironment Heterogeneity Management and Therapeutic Response Enhancement”為題發表在Small期刊。

圖1. 腫瘤微環境異質性調控與抗腫瘤治療增效